Decodificando a hipersensibilidade ao toque no transtorno do espectro autista

Traduzido de Harvard Medical school- News and research 

A incapacidade de tolerar o toque leve é uma característica típica do autismo e um dos muitos sintomas desconcertantes. Ela desafiou o tratamento e suas origens precisas permaneceram um tanto misteriosas.

Um estudo recém conduzido por pesquisadores do Instituto Blavatnik, da Harvard Medical School, não só identificou as alterações moleculares que dão origem à uma maior sensibilidade ao toque nos autistas, como também aponta para um possível tratamento para a condição.

A pesquisa, conduzida em camundongos e publicada em 8 de agosto no periódico Cell, mostra que uma droga experimental antiga que atinge exclusivamente as células nervosas periféricas não apenas mitigou a sensibilidade ao toque anormal, mas também melhorou a massa corporal, aliviou a ansiedade e, em um subgrupo de camundongos, impediu o desenvolvimento de certas anomalias cerebrais que surgem da resposta alterada ao toque.

Se confirmado em outros estudos, as descobertas podem ajudar a preparar o caminho para os tratamentos necessários, disse a equipe de pesquisa.

As terapias atuais, apesar de serem algo eficazes, permanecem longe do ideal porque atravessam a barreira hematoencefálica e causam problemas de sedação e memória.

“Mais e mais pessoas são diagnosticadas com autismo e distúrbios relacionados e a necessidade de identificar terapias eficazes com efeitos colaterais mínimos ou inexistentes é premente. Acreditamos que nossas descobertas prepararam o terreno para o desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos que pode não apenas tratar a hiper-reatividade sensorial, mas alguns dos outros comportamentos centrais observados nos transtornos do espectro autista ”

, disse o pesquisador sênior David Ginty, professor de neurobiologia no Blavatnik. Institute na Harvard Medical School e pesquisador do Howard Hughes Medical Institute.

Além disso, os resultados ressaltam o quão importante o sistema nervoso periférico é para o desenvolvimento do cérebro, disse a equipe, fornecendo uma pista chave para observações clássicas de que crianças privadas de toque normal durante a infância têm um risco maior de alterações comportamentais na vida adulta.

“Nossas descobertas ajudam a fornecer uma base molecular para um fenômeno que médicos e cientistas observaram por décadas”, disse a primeira autora do estudo, Lauren Orefice, professora assistente de genética no Instituto Blavatnik da Harvard Medical School e no Departamento de Biologia Molecular do Massachusetts General Hospital. 

“Nossos resultados se somam a um corpo crescente de evidências demonstrando que anormalidades em neurônios periféricos podem dificultar o desenvolvimento de áreas-chave do cérebro em animais recém-nascidos e contribuir para problemas comportamentais mais tarde na vida”, disse ela.

Trabalhos anteriores da mesma equipe identificaram alterações em dois genes específicos – MECP2 e GABRB3 – como os responsáveis subjacentes da sensibilidade ao toque anormal. Sua ausência em neurônios periféricos, mostrou o trabalho, diminui a atividade de um neurotransmissor chave, o GABA, conhecido por atuar nas sinapses inibitórias e regular a comunicação nervo-a-nervo na medula espinhal e no cérebro.

Esses achados também mostraram que a baixa atividade do receptor de GABA em neurônios sensoriais periféricos está subjacente à sinalização neuronal aberrante e ao disparo excessivo de células nervosas na medula espinhal de camundongos com mutações em MECP2 ou GABRB3 levando a maior sensibilidade ao toque.

Com base nessas descobertas, Ginty, Orefice e colaboradores conduziram uma série de experimentos demonstrando que cada um deles, assim como outros genes ligados a transtornos do espectro autista, regulam propriedades distintas de neurônios periféricos. Quando ausentes ou defeituosas, elas dão origem a sensibilidade alterada ao toque leve.

O novo estudo demonstra, adicionalmente, que os camundongos com falta de outro gene, SHANK3, também apresentaram respostas anormais ao toque. No entanto, o mau funcionamento dos neurônios sem SHANK3 foi diferente da disfunção observada nos neurônios que não possuem os outros dois genes, mostrou o estudo.

Os neurônios deficientes em SHANK3 mantiveram a sinalização normal de GABA, mas tiveram função alterada nos canais de potássio dessas células, o que os tornou mais excitáveis. Os animais cujos neurônios periféricos não possuíam SHANK3 também exibiam traços associados ao autismo, incluindo ansiedade e comprometimento social.

Em seguida, os pesquisadores examinaram a interação entre os genes neuronais periféricos e o sistema nervoso central. Eles voltaram sua atenção para as principais áreas do cérebro que recebem e processam sinais de toque dos nervos periféricos. Os experimentos revelaram que os animais sem os genes MECP2, GABRB3 ou SHANK3 apenas em seus neurônios periféricos tinham alterações marcantes nos circuitos cerebrais que regulam e processam a sensação de toque.

Por outro lado, restaurar a presença desses genes nos neurônios periféricos melhorou o desenvolvimento e a função do circuito no cérebro de camundongos recém-nascidos e restaurou a sensibilidade ao toque  – uma observação que ressalta o papel crítico que a atividade nervosa periférica desempenha no desenvolvimento do cérebro, disseram os pesquisadores.

Notavelmente, os cientistas observaram que os camundongos que mostraram as mais sérias alterações no desenvolvimento do cérebro e apresentaram os sintomas mais graves foram os animais nos quais as mutações genéticas ocorreram no início do desenvolvimento. A descoberta, disse a equipe, destaca a importância crítica da função normal dos nervos periféricos no início da vida para garantir o desenvolvimento adequado do cérebro.

Genes MECP2 e GABRB3:

Dado que as alterações nos genes Mecp2 e Gabrb3 causam sensibilidade ao toque anormal e impacto no desenvolvimento cerebral através da modulação da sinalização pelo neurotransmissor GABA, os pesquisadores decidiram testar se o aumento da atividade do receptor GABA reduziria o disparo neuronal aberrante e normalizaria a sensibilidade ao toque. De fato, o aumento da atividade de GABA quase normalizou a resposta dos animais ao toque.

Um dos principais desafios no tratamento da hipersensibilidade ao toque decorre do fato de que as drogas moduladoras atuais do GABA às vezes usadas para tratar a doença atravessam a barreira hematoencefálica e causam sedação e, às vezes, problemas cognitivos. Os pesquisadores precisavam de uma maneira de direcionar com precisão os nervos periféricos sem afetar o cérebro.

Eles se voltaram para a isoguvacina, um composto experimental desenvolvido na década de 1970 que ativa os receptores GABA, mas acredita-se que seja incapaz de permear a barreira hematoencefálica.

“Anos atrás, começamos a pensar: ‘Não seria ótimo poder aproveitar o poder dessas drogas GABA, mas restringir sua atividade aos nervos periféricos?’, Disse Ginty.

Eles foram capazes de fazer exatamente isso.

De fato, uma série de experimentos mostrou que o tratamento com isoguvacina normalizou a sensibilidade ao toque em modelos animais de TEA atenuando  até mesmo a ansiedade e alterações em certos comportamentos sociais.

Os resultados, segundo os pesquisadores, podem ajudar a preparar o terreno para o desenvolvimento de tratamentos que recapitulem os efeitos da droga. Trabalhando com o Escritório de Desenvolvimento Tecnológico de Harvard, eles têm patentes pendentes para o uso de drogas com receptores GABA com restrição periférica.

“O que gostaríamos que acontecesse é o desenvolvimento de uma nova classe de compostos que são quimicamente alterados para agir seletivamente nos nervos periféricos enquanto poupam o cérebro”, disse Ginty. “Esse é o sonho simples que tivemos e nossas descobertas o aproximam um pouco mais.”

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