Edição de RNA pode desempenhar papel importante no autismo

Pessoas com autismo apresentam fraca atividade em um processo molecular ainda pouco compreendido, que regula a expressão gênica no cérebro, de acordo com um novo estudo. O processo, chamado de edição de RNA, envolve duas proteínas centrais na síndrome do X frágil, uma das causas mais comuns de autismo.
Os resultados sugerem que a edição interrompida de RNA ocorre em vários tipos de autismo. Eles também sugerem que as proteínas FMRP e a FXR1P (estruturalmente similar, mas pouco conhecida) – desempenham um papel significativo no autismo.

No processo conhecido como edição de RNA, um conjunto específico de proteínas se liga e altera a sequência do RNA após sua produção; isso pode ser uma maneira pela qual um único gene dá origem a múltiplas formas da mesma proteína. Acredita-se que a edição de certos RNAs esteja alterada no autismo e em algumas condições relacionadas.
“Sabíamos alguns exemplos de sítios de edição de RNA que são muito diferentes no autismo, mas não conhecíamos o panorama global das mudanças de edição”, diz o co-líder Xinshu (Grace) Xiao, professor de biologia e fisiologia integrativa da Universidade da Califórnia, Los Angeles. “Nosso estudo é o primeiro a examinar padrões de edição de RNA em escala global usando um grande número de amostras de pacientes.”
Pesquisadores estão investigando várias formas de regulação de genes e proteínas no autismo, mas a edição de RNA permanece relativamente inexplorada.
“Este artigo certamente reforça que deveríamos considerar outras camadas de regulação, incluindo modificações do próprio RNA”, diz Debra Silver, professora associada de ciências cerebrais da Duke University em Durham, Carolina do Norte, que não esteve envolvida no trabalho.
Xiao e colaboradores analisaram sequências de RNA dos cérebros post-mortem de 35 autistas e 34 pessoas não-autistas. As sequências vieram de uma das três regiões do cérebro – o córtex frontal, o córtex temporal e o cerebelo. Os pesquisadores confirmaram seus resultados para o córtex frontal usando tecido cerebral de outras 22 pessoas autistas e 23 controles.

A comparação das sequências com uma sequência de DNA de referência revelou que o tecido dos cérebros dos autistas mostra muito menos edição de RNA do que a dos controles.
“Este é um artigo impressionante”, diz Ivan Iossifov, professor associado do Cold Spring Harbor Laboratory, em Nova York, que não esteve envolvido no estudo. “O trabalho mostra claramente que a hipo-edição de RNA é uma característica importante da patologia molecular do autismo e de distúrbios relacionados.”

Os pesquisadores também procuraram por padrões nos sítios de edição que diferem nos cérebros de autistas e controles. Eles descobriram que as diferenças são especialmente comuns no RNA de genes ligados ao autismo e aqueles envolvidos na formação das junções neuronais, ou sinapses.
Uma das proteínas ausentes na síndrome do X frágil a FMRP, parece promover a edição de RNA, enquanto FXR1P parece evitar. Os resultados apareceram em janeiro na Nature Neuroscience.
Nova visão:
Edição de RNA ocorre quando proteínas chamadas ADARs se ligam ao RNA e substituem um nucleotídeo. A FMRP e a FXR1P interagem com essas proteínas e se ligam diretamente ao RNA nos locais de edição, descobriram os pesquisadores.

O envolvimento das proteínas ligadas à síndrome do X frágil fornece “uma visão inteiramente nova da edição de RNA”, diz Daniel Geschwind, renomado professor de neurologia, psiquiatria e genética humana na Universidade da Califórnia, em Los Angeles, que liderou o trabalho com Xiao.
Os pesquisadores descobriram que a quantidade de edição de RNA no cérebro de quatro pessoas com X frágil é significativamente menor do que em quatro cérebros de controles. Isso apóia a idéia de que pessoas com X frágil também tenham a edição de RNA reduzida.
Ainda menos edição ocorre em seqüências de RNA em nove cérebros de pessoas com uma forma grave de autismo chamada síndrome dup15q causada por duplicação de uma região do cromossomo 15.
“Nossa hipótese atual é que a redução na edição de RNA poderia se correlacionar com a gravidade do autismo”, diz Dra. Xiao. Ela e seus colaboradores estão explorando essa possibilidade em modelos de cultura de células derivadas de pessoas com diferentes formas de autismo. Eles também estão realizando estudos em células cultivadas em laboratório para identificar como as diminuições na edição de RNA afetam a função celular.

Referências:

Tran S.S. et al. 2019 Widespread RNA editing dysregulation in brains from autistic individuals. Nat Neurosci. 2019 Jan;22(1):25-36. doi: 10.1038/s41593-018-0287-x.

Esse artigo foi traduzido de:

‘Editing’ of RNA may play sizeable role in autism